京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学

研究

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移植免疫研究室

進藤 岳郎(助教)
清水 拓也(研修員)、 森田 真梨(研修員・学術振興会特別研究員(DC2))、平田 真章(肝胆膵移植外科・医員・学術振興会特別研究員(DC2))、加藤 安梨沙(生命科学研究科・博士課程2年・学術振興会特別研究員(DC2))
OB/OG:高萩 亮宏(現所属:兵庫県立尼崎総合医療センター呼吸器外科)、和泉 清隆(関西電力病院血液内科)、村主 啓行(倉敷中央病院血液内科)、Huong Ngo Thi(在ベトナム)

コンセプト

 移植片対宿主病(graft-versus-host disease: GVHD)や移植後再発、日和見感染症や拒絶・生着不全など、造血幹細胞移植の課題の多くは免疫と関連します。最近は固形臓器移植領域も巻き込み、基礎免疫学的アプローチで現場のアンメットニーズ解決を目指しています。2022年には和泉君と村主君が学位を取得し、清水君と森田さんもゴールが見えてきました。理工学部出身の加藤さんと肝胆膵移植外科の平田君は当初思ってもいなかったことを見出し、それぞれ新しいパースペクティブを手に入れました。日本ではM.D.とPh.D.が意見を交わす機会は限られますが、当ラボは多様なバックグラウンドを持つメンバーによる多角的ディスカッションを大切にしています。

 移植免疫は腫瘍免疫と直結し、腫瘍を深く知ることも強力なヒントを与えます。成人T細胞白血病(adult T-cell leukemia: ATL)が難治であるのはそのゲノム異常の多彩さゆえで、慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia: CML)に対するNK細胞免疫も興味深いテーマです。当研究室はこれら免疫原性の高い造血器腫瘍を中心に取り上げ分子標的薬によるT細胞の制御、KIRアレルと免疫チェックポイント分子に着目したNK細胞の調節、さらにはHLAエピトープやDNA修復に着目した創薬といった多角的アプローチで解析を進めています。

 近年は次世代シークエンサーやシングルセル解析へのアクセスが容易になりましたが、データの海に溺れて目的地を見失う危険もあります。大学院生に第1に学んで欲しいことは、結果を出すことのみならず多くの批判とディスカッションで仮説を成熟させる過程です。

テーマ

1. MEK阻害剤による移植免疫の制御

 同種造血幹細胞移植におけるGraft-versus-Host Disease(GVHD:移植片対宿主病)は、今なお脅威です。また免疫抑制剤の多用で抗腫瘍免疫(GVL/GVT効果:移植片対白血病・腫瘍効果)や感染免疫の減弱から原疾患の再発や日和見感染症を招来することは、特に大きな課題です。「MEK阻害剤を用いたGVHDの選択的抑制と感染免疫とGVT効果の温存」は、進藤が米国留学中からずっと手がけてきたテーマです(Shindo, Komanduri*, Blood 2013 (Plenary Paper); Itamura, Shindo*, JCI Insight 2016:本件については第7回日本血液学会国際シンポジウムのプレナリーセッションで招請講演を行い、論文発表時には広くプレスリリースを行いました)。

京都大学に異動後、呼吸器外科の陳(芳川)豊史准教授(現名古屋大学呼吸器外科教授)のチームとはラット肺移植モデルを用いた研究を進め、論文化しました(Takahagi, Shindo*, Chen-Yoshikawa, Am J Respir Cell Mol Biol 2019:知財出願済み)。また肝胆膵移植外科の穴澤貴行講師のチームとは、マウス膵島移植モデルを用いた研究を論文化しました(Tada, Anazawa*, Shindo, Transplant Direct 2020:本内容は第55回日本移植学会総会でApplying and Doing!演題に選ばれました)。両研究を通して、MEK阻害剤は移植領域全般に応用できると確信しました。

 

臨床研究「ヒト造血幹細胞移植患者におけるERK1/2のリン酸化解析」は、神戸市立医療センター中央市民病院の吉岡聡先生、石川隆之先生の多大な協力を得て、論文化に至りました(Itamura, Shindo*, Yoshioka, Ishikawa, Blood Adv 2020)。わずか20例での解析ですが、CD4 T細胞中のERK1/2リン酸化亢進がヒトGVHDのバイオマーカーとなること、MEK/ERK経路がヒトGVHDの治療標的となることを示すもので、臨床試験に向けて大きな布石となると考えています。

異種移植GVHDモデルで次世代シークエンサーによるT細胞受容体(T-cell receptor: TCR)のレパトア解析を行った移植後免疫再構築の研究も進み、論文化しました(Itamura, Shindo*, Muranushi, Cell Immunol, 2021:知財出願済み)。MEK阻害剤はGVHDを抑制するのみならずポリクローナルな免疫再構築を促進する、この仕事は「選択的免疫抑制」というこれまでの結果をよく説明し、また現存の免疫抑制剤に対するMEK阻害剤の優越性を担保するものです。

 

造血幹細胞移植後肺障害で肺移植に至った肺標本45例を用いた組織学的検討とin vitro/in vivo実験を組み合わせた村主君の仕事はBlood Advancesのcover artを飾りました(Muranushi, Shindo*, Huong, Blood Adv 2023)。摘出肺の病理学的検討でB細胞の浸潤を伴う血管炎の存在を見出し、MEK/ERK経路に加えてPI3K/Akt経路の活性化が肺GVHDの発症に重要であることをマウスとin vitroでの実験、さらにはイメージングマスサイトメトリーHyperionを用いた肺標本のシングルセル解析で示しました。本内容は第64回米国血液学会のabstract achievement awardを始めとして多くの賞をいただきましたが、研究室内での基礎実験に留まらず骨太のトランスレーショナルリサーチとして評価されたものと受け止めています。

 

異分野研究者との交流にも恵まれ、多くの出会いと発見がありました。iPSを用いたパーキンソン病治験のサポートチームの一員として基礎研究者や脳神経内科と移植免疫学の接点に身を置き、2018年度の京都大学病院長賞をいただくことができました。また大阪市立大学や日本補体学会との共同研究では、造血幹細胞移植後微小血管障害(TA-TMA)の発症に先立って補体副経路の活性化分子Baの重要性を見出して論文化し、TA-TMAの新規治療法開発に向け、協議を進めています(Okamura, Nakamae*, Shindo, Inoue, Front Immunol 2021)。

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2. 組織適合性多型の免疫学:KIRアレルとHLAエピトープ

佐賀大学時代、慢性骨髄性白血病(Chronic myeloid leukemia: CML)の治療中にNK細胞が増加する症例は良好な予後を示すことに興味を持ち、NK細胞受容体の一つkiller immunoglobulin-like receptor (KIR)の多型が臨床的に重要なのではないかと考えました。そしてKIRアレル多型がNK細胞の抗腫瘍免疫活性と相関することを、CMLにおけるチロシンキナーゼ阻害剤の治療効果の解析で見出しました(Ureshino, Shindo, Rinsho Ketsueki 2017; Ureshino, Shindo*, Cancer Immunol Res 2018; Shindo*, MHC 2018; Ureshino, Shindo, Leuk ResLeuk Res 2020; Ureshino, Shindo*, Int J Hematol 2020; Shindo*, Immunol Med 2021; 本内容は第26回組織適合性学会大会で奨励賞を受賞し、第46回臨床免疫学会総会Basic Symposium、第17回組織適合性学会近畿地方会、第78回日本癌学会総会International Symposiumで招請講演を行いました)。さらにCMLにおけるチロシンキナーゼ阻害剤治療の中止可否(treatment-free remission: TFR)を決める因子として、HLAの関与を明らかにしました(Ureshino*, Shindo, Mol Cancer Ther 2021)。

 和泉君とHuongさんは、遺伝子導入CML細胞株を用いた機能解析実験を進め、KIRアレルに着目した新規癌治療法の提示に至りました(Izumi, Shindo*, Huong, ImmunoHorizons 2021)。さらにHuongさんはbcr-ablより下流のシグナル伝達に着目したCMLの創薬研究を進め、論文準備中です(第84回日本血液学会で発表済み)。加藤さんは「チロシンキナーゼ阻害剤がNK細胞を活性化する機序」をNK細胞の免疫チェックポイント分子という観点から解明しつつあります(第26回日本がん免疫学会で発表済み)。これらの研究はいずれもCMLのみならず広くがん免疫療法全般の開発に有用と期待されます。CMLにおける腫瘍免疫は古くからあるテーマでありながらまだ手付かずの部分が多く、そこに新しい風を吹かせたいと思います。加藤さんは2023年度より学術振興会特別研究員(DC2)の採択が決まり、今後の発展が楽しみです。

 翻って考えれば、造血幹細胞移植や臓器移植の成否には、組織適合性抗原の多型性が重要です。KIRアレル多型には未知のアレルを含めて多数の疑問点があり、現在その解明に取り組んでいます。森田君は当学疾患ゲノム疫学講座 松田文彦先生・川口修治先生との共同研究で高感度のKIRアレルタイピング法の新規開発を進めています(第67回人類遺伝学会で発表済み)。さらにその臨床応用に向け、本邦のATL症例に対する造血幹細胞移植におけるKIRアレルの意義を検証予定です。KIR抗原多型の臨床的意義には矛盾した報告が多い中で、KIRアレルに注目し新規ドナー選定法、さらにKIRアレルを標的とした免疫チェックポイント阻害療法の開発につながるのではないかと期待しています。

 当院では肝移植や肺移植からiPS移植まで、あらゆる領域の臓器移植が広く行われています。よって日常臨床を契機として臓器横断的な移植免疫研究に声をかけていただき、得難いディスカッションができています。肺移植後GVHD症例の解析では、末梢血のT細胞キメリズムの重要性を報告しました(Noguchi, Shindo*, Eur J Cardio-Thorac Surg 2021)。さらに肝移植後GVHDの解析では、移植医療におけるHLAの重要性を再認識しました(Hirata, Yagi*, Shindo, Hepatol Res 2020、本内容は第39回日本肝移植学会で優秀演題賞を受賞しました)。

 これらの解析を通して、HLA多型の免疫原性をエピトープレベルで評価する視点を手に入れました。その着想に基づく研究提案「HLAエピトープ多型に基づく臓器移植のテーラーメイド医療開発に資する研究」は令和3-5年度の日本医療研究開発機構(AMED)の移植医療技術開発研究事業の公募に採択されました。現在は本学が保有する肝移植・肺移植・腎移植のデータベース解析から機械学習の方法論で創薬候補となるエピトープを抽出し、基礎的検証を進めています。並行して進めた臍帯血移植での解析ではHLA-DR座のエピトープ不適合で造血器腫瘍に対する抗腫瘍免疫(GVT効果)を予測できる可能性を見出し報告しました(Morita-Fujita, Shindo*, Transplant Cell Ther 2023)。HLAの免疫原性は臓器横断的と考えられ、HLAエピトープという概念は造血幹細胞移植を含めて広く移植医療における組織適合性の概念を一新する可能性があると我々は考えています。

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3.成人T細胞白血病(Adult T-cell Leukemia: ATL)をめぐる免疫学

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ATLは難治性造血器腫瘍の一つですが、2012年より抗CCR4抗体モガムリズマブが用いられるようになり、大きな進歩がありました。興味深いことにCCR4は制御性T細胞にも発現し、モガムリズマブはその枯渇を介してT細胞とNK細胞による抗腫瘍免疫を賦活します(Ureshino, Shindo*, Cancer Immunol Res 2016; Shindo*, Oncoimmunol 2018)。ただ逆にこのことにより、モガムリズマブ投与後の造血幹細胞移植では重篤なGVHDが多くみられ、その投与法最適化は今なお大きな課題です(Fuji, Shindo. Stem Cell Investig 2016; Fuji, Shindo, Haematologica 2018)。

 モガムリズマブの投与後にEBV陽性の中枢神経B細胞リンパ腫を発症したATL症例を報告し、同剤投与後の免疫再構築が抗腫瘍免疫の維持という点で大切ではないかと考えました(Kamachi, Shindo*, Int J Hematol 2019:本内容は第6回日本HTLV-1学会で宇都宮賞を受賞しました)。また日本造血細胞移植学会のATLワーキンググループ研究で、村主君がGRFSに関する解析結果をまとめました(Muranushi, Shindo*, Hishizawa, Bone Marrow Transplant 2020)。これまでATLに対する移植では臍帯血移植の予後が不良とされてきましたが、GRFSで各因子に注目して解析すると臍帯血移植の利点がいくつか見えてきました。これは九州の臨床医の感触とほぼ一致するもので、今後ATL治療の全国的標準化に資するものと期待しています。

 

 2018年に合流した清水君は、当科の小林正行先生の研究で見出されたDNA修復酵素の障害という観点から、ヒト細胞を用いた高感度フローサイトメトリーや蛋白質の解析を進めました。現在はエピジェネティクスとDNA修復という観点から新規の創薬標的を見出し、その検証を行っています(第14回日本血液学会国際シンポジウムで発表予定)。また放射線科・子安先生との共同研究ではモガムリズマブのin vivoイメージング法が完成し(Shimizu Y, Koyasu*, Shindo, Ann Nucl Med 2022)、モガムリズマブへの抵抗性や有害事象の克服、さらには次世代型の創薬につなげられないか、検討中です。

 HTLV-1キャリアおよびATL症例の検体収集にはHTLV-1の非浸淫地域である京都では限界がありましたが、2017年に開設した京都大学のHTLV-1外来の存在が助けになっています。本外来は近隣の産婦人科への啓発活動もあって院内広報や全国紙に取り上げていただき、2019年6月には日本HTLV-1学会の登録医療機関に認定していただきました。ウェブサイト「キャリねっと」や2019年11月の世界HTLVデー@東京でも啓発の機会をいただき、徐々に院外からの紹介が増えてきました。

今後は外来で出会うHTLV-1キャリアやATL患者さんの悩みに寄り添いつつ低リスクATL症例の不均一性を示した上で「キャリアからATLへの進展を制御する因子は何か?」「ATLに対する抗腫瘍免疫を最大化する方法は?」といった最重要課題に挑みたいと考えています。

最後に

 

 京都での仕事も6年を超え、期せずして各プロジェクトが相互に融合するようになったのは感慨深いことです。院内外に多くの共同研究者や協力者を得た現在、臨床現場への還元に対する期待を強く意識するようになりました。京都大学だからこそ得られたネットワークを駆使して、頑張ってついてきてくれたメンバーと最後の仕上げに取り組みたいと思います。


興味を持たれた方は、下記メールアドレスまでいつでもご連絡下さい!


      

hemato@kuhp.kyoto-u.ac.jp

(文責:進藤岳郎)

主な発表論文

  • 1) Morita-Fujita M, Shindo T*, Iemura T, Arai Y, Kanda J, Okada K, Ueda Y, Onda Y, Anzai N, Mori T, Ishikawa T, Otsuka Y, Yonezawa A, Yuhi N, Imada K, Oba A, Itoh M, Okamoto Y, Kitano T, Ikeda T, Kotani S, Akasaka T, Yago K, Watanabe M, Nohgawa M, Tsuji M, Takeoka T, Yamamoto R, Arima N, Yoshinaga N, Hishizawa M, Yamashita K, Kondo T, Takaori-Kondo A, Kyoto Stem Cell Transplantation Group (KSCTG). “Epitope mismatch at HLA-DRB1 associates with reduced relapse risk in cord blood transplant for standard-risk hematological malignancy.” Transplant Cell Ther, Mar 6, 2023: S2666-6367 (23) 01136-3, epub ahead of print.
  • 2) Rai S*, Kim WS, Ando K, Choi I, Izutsu K, Tsukamoto N, Yokoyama N, Tsukasaki K, Kuroda J, Ando J, Hidaka M, Koh Y, Shibayama H, Uchida T, Yang DH, Ishitsuka K, Ishizawa K, Kim JS, Lee HG, Minami H, Eom HS, Kurosawa M, Lee JH, Lee JS, Lee WS, Nagai H, Shindo T, Yoon DH, Yoshida S, Gillings M, Onogi H, Tobinai K. “Oral HDAC inhibitor tucidinostat in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: phase IIb results.” Haematologica 108(3): 811-821, 2023
  • 3) Muranushi H, Shindo T*, Chen-Yoshikawa TF, Yoshizawa A, Ngo HT, Gochi F, Date H, Takaori-Kondo A. “Dual inhibition of the MEK/ERK and PI3K/AKT pathways prevents pulmonary GVHD suppressing perivenulitis and bronchiolitis.” Blood Adv 7(1): 106-121, 2023
  • 4) Yamamoto S*, Shindo T, Murakami M, Kitamoto H, Kuwada T, Chiba T, Seno H. “Regression of intestinal diffuse large B cell lymphoma after treatment with vedolizumab in a patient with Crohn's disease.” Eur J Cancer 176; 189-192, 2022
  • 5) Ureshino H*, Kamachi K, Shindo T, Kimura S. “Favorable HLA polymorphisms are associated with lower molecular relapse after tyrosine kinase discontinuation in patients with chronic myeloid leukemia.” Indian J Hematol Blood Transfus 38(4): 760-761, 2022
  • 6) Iwasaki M, Kanda J*, Tanaka H, Shindo T, Sato T, Doki N, Fukuda T, Ozawa Y, Eto T, Uchida N, Katayama Y, Kataoka K, Ara T, Ota S, Onizuka M, Kanda Y, Ichinohe T, Atsuta Y, Morishima S. “Impact of HLA epitope matching on outcomes after unrelated bone marrow transplantation.” Front Immunol, 13: 811733, 2022
  • 7) Shimizu Y, Koyasu S, Suzukida M, Izumi K, Kidera E, Shindo T, Saga T, Ono M, Takaori-Kondo A, Nakamoto Y. “Development of a novel Indium-111 radiolabeled mogamulizumab targeting CCR4 for imaging adult T-cell leukemia/lymphoma in vivo.” Ann Nucl Med, 36(3): 319-326, 2022
  • 8) Izumi K, Shindo T*, Ngo TH, Nakayama-Hosoya K, Akahane K, Tamai M, Nguyen TTT, Kawana-Tachikawa A, Inukai T, and Takaori-Kondo A. “KIR3DL1 allotype-dependent modulation of NK cell immunity against chronic myeloid leukemia.” Immunohorizons5(8): 687-702, 2021
  • 9) Morimoto S, Shindo T*, Iga Y, Morita M, Yurugi K, Masuda K, Hori H, Hishizawa M, Kondo T, Yamashita K, Haga H, Takaori-Kondo A. “Remarkable response to ibrutinib in small B-cell neoplasm diagnosed 17 years after the onset of cold agglutinin disease.” Rinsho Ketsueki62(12): 1678-1683, 2021
  • 10) Itamura H, Shindo T*, Muranushi H, Kitaura K, Okada S, Shin-I T, Suzuki R, Takaori-Kondo A, Kimura S. “Pharmacological MEK inhibition promotes polyclonal T-cell reconstitution and suppresses xenogeneic GVHD.” Cell Immunol367: 104410, 2021.
  • 11) Okamura H, Nakamae H*, Shindo T, Ohtani K, Hidaka Y, Ohtsuka Y, Makuuchi Y, Kuno M, Takakuwa T, Harada N, Nishimoto M, Nakashima Y, Koh H, Hirose A, Nakamae M, Wakamiya N, Hino M, Inoue N. “Early elevation of complement factor Ba is a predictive biomarker for transplant-associated thrombotic microangiopathy.” Front ImmunolJul 13; 12: 695037, 2021.
  • 12) Shimizu T, Kondo T*, Nannya Y, Watanabe M, Kitawaki T, Shindo T, Hishizawa M, Yamashita K, Ogawa S, Takaori-Kondo A. “Next-generation sequencing in two cases of de novo acute basophilic leukemia.” J Cell Mol Med25(14): 7095-7099, 2021.
  • 13) Matsuoka Y, Iemura Y, Fujimoto M*, Shibuya S, Yamada A, Fujii S, Kusaka T, Shindo T*, Minamiguchi S, Haga H. “Upper gastrointestinal Langerhans cell histiocytosis: Report of two adult cases and a literature review.” Int J Surg Pathol, 29(5): 550-556, 2021
  • 14) Noguchi M,Shindo T* , Yamada Y, Date H. “T-cell chimerism prior to graft-versus-host disease.” Eur J Cardio-Thorac Surg, 60(1): 194-196, Jan 25, 2021
  • 15) Shindo T*, Ureshino H, Kojima H, Tanaka H, Kimura S. “Allelic polymorphisms of KIRs and antitumor immunity against chronic myeloid leukemia.” Immunol Med, July 25; 1-8, 2021
  • 16) Hirata M, Yagi S*, Shindo T, Yoshizawa A, Kiguchi G, Kaneshiro M, Yurugi K, Miyachi Y, Iwamura S, Yao S, Uemoto S. “Donor-dominant one-way matching of HLA-A/B/DR alleles predicts Graft-Versus-Host Disease following living-donor liver transplantation.” Hepatol Res 51(1): 135-148, 2021
  • 17) Ureshino H*, Shindo T, Tanaka H, Saji H, Kimura S. “HLA polymorphisms are associated with treatment-free remission following discontinuation of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia.” Mol Cancer Ther 20(1): 142-149, 2021
  • 18) Muranushi H, Shindo T*, Hishizawa M, Tokunaga M, Wake A, Nakano N, Eto T, Hidaka M, Choi I, Miyamoto T, Uchida N, Moriuchi Y, Miyazaki Y, Fukuda T, Ichinohe T, Atsuta Y, Kato K, on behalf of the ATL Working Group of the Japanese Society for Hematopoietic Cell Transplantation. “GVHD-free, relapse-free survival provides novel clues for optimizing allogeneic-HSCT for adult T-cell leukemia/lymphoma.” Bone Marrow Transplant, 56(1): 155-166, 2021.
  • 19) Tsuji H, Yoshifuji H*,Shindo T, Hishizawa M, Ishida A, Fujimoto M, Kitagori K, Akizuki S, Murakami K, Nakashima R, Hashimoto M, Tanaka M, Ohmura K. “Primary hepatic lymphoma as other iatrogenic immunodeficiency-related lymphoproliferative disorders: a case report and review of the literature.” Mod Rheumatol Case Rep 5(1): 172-177, 2021
  • 20) Wada F, Nishikori M*, Hishizawa M, Watanabe M, Aiba A, Kitano T, Shimazu Y, Shindo T, Kondo T, Takaori-Kondo A. “Secondary failure of platelet recovery in patients treated with high-dose thiotepa and busulfan followed by autologous stem cell transplantation.”Int J Hematol 112(5): 609-613, 2020
  • 21) Muranushi H, Kanda J, Arai Y, Shindo T, Hishizawa M, Yamamoto T, Kondo T, Yamashita K, Matsubara K, Takaori-Kondo A. “Drug monitoring for mycophenolic acid in graft-versus-host disease prophylaxis in cord blood transplantation.” Br J Clin Pharmacol, 86(12): 2464-2472, 2020
  • 22) Tada S, Anazawa T*, Shindo T, Yamane K, Inoguchi K, Nagai K, Masui Y, Okajima H, Takaori K, Sumi S, Uemoto S. “The MEK inhibitor trametinib suppresses major histocompatibility antigen-mismatched rejection following pancreatic islet transplantation.” Transplant Direct 6(9): e591, 2020
  • 23) Kurosawa S, Yamaguchi H, Yamaguchi T, Fukunaga K, Yui S, Kanamori H, Usuki K, Uoshima N, Yanada N, Takeuchi J, Mizuno I, Kanda J, Okamura H, Yano S, Tashiro H, Shindo T, Chiba S, Tomiyama J, Inokuchi K, Fukuda T. “The prognostic impact of FLT3-ITD, NPM1 and CEBPa in cytogenetically intermediate-risk AML after first relapse” Int J Hematol 112(2):200-209, 2020
  • 24) Ureshino H, Shindo T*, Sano H, Kubota Y, Ando T, Kidoguchi K, Kusaba K, Itamura H, Kojima H, Kusunoki Y, Miyazaki Y, Kojima K, Tanaka H, Saji H, Oshima K, Kimura S. “Reconstitution of NK cells expressing KIR3DL1 is associated with reduced NK cell activity and relapse of CML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.” Int J Hematol111(5): 733-738, 2020
  • 25) Sawada K, Takai A, Yamada T, Araki O, Yamauchi Y, Eso Y, Takahashi K, Shindo T, Sakurai T, Ueda Y, Seno H. “Hepatitis-associated aplastic anemia with rapid progression of liver fibrosis due to repeated hepatitis.” Intern Med 59(8): 1035-1040, 2020
  • 26) Itamura H, Shindo T*, Yoshioka S, Ishikawa T, Kimura S. “Phosphorylated ERK1/2 in CD4 T cells is associated with acute GVHD in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.” Blood Adv 4(4): 667-671, 2020
  • 27) Okamoto S, Ureshino H, Kidoguchi K, Kusaba K, Kizuka-Sano H, Sano H, Nishioka A, Yamaguchi K, Kamachi K, Itamura H, Yoshimura M, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Kawaguchi A, Sueoka E, Kimura S. “Clinical impact of the CONUT score in patients with multiple myeloma.” Ann Hematol 99(1): 113-110, 2020
  • 28) Ureshino H, Shindo T, Kimura S. “Role of cancer immunology in chronic myelogenous leukemia.” Leuk Res 88: 106273, 2020
  • 29) Takahagi A, Shindo T*, Chen-Yoshikawa TF, Yoshizawa A, Gochi F, Miyamoto E, Saito M, Tanaka S, Motoyama H, Aoyama A, Takaori-Kondo A, Date H. “Trametinib attenuates delayed rejection and preserves thymic function in rat lung transplantation.”Am J Respir Cell Mol Biol 61(3): 355-366, 2019 (with associated editorial)
  • 30) Kamachi K, Shindo T*, Miyahara M, Kitaura K, Akashi M, Shin-I T, Suzuki R, Ohshima K, Kimura S. “Epstein-Barr virus-related diffuse large B cell lymphoma in mogamulizumab-treated adult T cell leukemia with incomplete T cell reconstitution.” Int J Hematol 109(2): 221-227, 2019
  • 31) Ureshino H, Kusaba K, Kidoguchi K, Sano H, Nishioka A, Itamura H, Yoshimura M, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Sueoka E, Kimura S. “Clinical impact of the CONUT score and mogamulizumab in adult T cell leukemia/kymphoma.” Ann Hematol 98(2): 465-471, 2019
  • 32) Shindo T*, Ureshino H, Kojima H, Tanaka H, Kimura S. “Clinical significance of allelic polymorphism of KIRs in chronic myeloid leukemia” MHC 25(3): 187-195, 2018
  • 33) Ureshino H, Shindo T*, Kojima H, Kusunoki Y, Miyazaki Y, Tanaka H, Saji H, Kawaguchi A, Kimura S. “Allelic polymorphisms of KIRs and HLAs predict favorable responses to tyrosine kinase inhibitors in CML.” Cancer Immunol Res 6(6): 745-754, 2018
  • 34) Kitamura H, Kubota Y, Yamaguchi K, Kamachi K, Nishioka A, Yokoo M, Shindo T, Ando T, Kojima K, Kimura S. “Successful Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation Followed by Bortezomib Maintenance in a Patient with Relapsed CD138-low Multiple Solitary Plasmacytomas Harboring a 17p Deletion.” Intern Med 57(6): 855-860, 2018
  • 35)  Fuji S, Utsunomiya A, Inoue Y, Miyagi T, Owatari S, Sawayama Y, Moriuchi Y, Choi I, Shindo T, Yoshida S, Yamasaki S, Yamaguchi T, Fukuda T. “Outcome of patients with relapsed aggressive adult T-cell leukemia-lymphoma: clinical effectiveness of anti-CCR4 antibody and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.” Haematologica, 103(5): e211-214, 2018
  • 36) Fukushima N, Tomiyasu S, Uji Y, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Sueoka E, Ichinohe T, Kimura S. “Monitoring of citrulline and diamine oxidase levels as biomarkers for intestinal mucositis during early-phase of hematopoietic cell transplantation.” Blood Cell Ther 1(1), 2018
  • 37) Kitamura H, Kubota Y, Yamaguchi K, Kamachi K, Nishioka A, Yokoo M, Shindo T, Ando T, Kojima K, Kimura S. “Successful Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation Followed by Bortezomib Maintenance in a Patient with Relapsed CD138-low Multiple Solitary Plasmacytomas Harboring a 17p Deletion.” Intern Med 57(6): 855-860, 2018
  • 38) Fujii S, Miura Y, Fujishiro A, Shindo T, Shimazu Y, Hirai H, Tahara H, Takaori-Kondo A, Ichinohe T, Maekawa T. “GVHD amelioration by human bone marrow mesenchymal stromal/stem cell-derived extracellular vesicles is associated with peripheral preservation of naive T cell populations.” Stem Cells 36(3): 434-445, 2018
  • 39) Shindo T*, Kitaura K, Ureshino H, Kamachi K, Miyahara M, Doi K, Watanabe T, Sueoka E, Shin-I T, Suzuki R, Kimura S. “Deep sequencing of the T cell receptor visualizes reconstitution of T cell immunity in mogamulizumab-treated adult T cell leukemia.” Oncoimmunol 7(3): e1405204, 2018
  • 40) Ureshino H, Ando T, Kizuka H, Kusaba K, Sano H, Nishioka A, Itamura H, Shindo T, Kubota Y, Kojima K, Kimura S. “Tocilizumab for severe cytokine-release syndrome after haploidentical donor transplantation in a patient with refractory Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma.” Hematol Oncol 36(1): 324-327, 2018
  • 41) Itamura H, Kubota Y, Shindo T, Ando T, Kojima K, Kimura S. “Elderly patients with chronic myeloid leukemia benefit from a dasatinib dose as low as 20 mg.” Clin Lymph Myeloma Leuk 17(6): 370-4, 2017
  • 42)  Akutagawa T, Shindo T*, Yamanouchi K, Hayakawa M, Ureshino H, Tsuruoka N, Sakata Y, Shimoda R, Noguchi R, Furukawa K, Morita S, Iwakiri R, Kimura S, Matsumoto M, Fujimoto K. “Persistent Gastrointestinal Angiodysplasia in Heyde’s syndrome after aortic valve replacement.” Intern Med 56(18): 2431-3, 2017
  • 43)  Ureshino H, Shindo T, Tanaka H, Kimura S. “Chronic myelogenous leukemia and NK cell immunity.” Rinsho Ketsueki, 58(4); 381-8, 2017
  • 44) Fuji S#, Shindo T#. “Friend or foe? Mogamulizumab in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult T-cell leukemia.” Stem Cell Investig 3(70), 2016 (#equally contributed)
  • 45)  Itamura H, Shindo T*, Tawara I, Kubota Y, Kariya R, Okada S, Komanduri KV, Kimura S. “The MEK inhibitor trametinib separates murine Graft-versus-Host Disease from Graft-versus-Tumor Effects.” JCI Insight 1(10): e86331, 2016
  • 46) Ureshino H, Shindo T*, Nishikawa H, Watanabe N, Watanabe E, Satoh N, Kitaura K, Kitamura H, Doi K, Nagase K, Kimura H, Samukawa M, Kusunoki S, Miyahara M, Shin-I T, Suzuki R, Sakaguchi S, Kimura S. “Effector regulatory T cells reflect the equilibrium between antitumor immunity and autoimmunity in adult T cell leukemia.” Cancer Immunol Res 4(8): 644-649, 2016
  • 47)  Kitamura H, Shindo T*, Yakushiji Y, Yoshihara M, Eriguchi M, Kubota Y, Noguchi T, Kimura S. “Domino-style cerebral bleeding in a patient with immune thrombocytopenic purpura.” JAMA Neurol 73(4): 474-475, 2016
  • 48) Shindo T, Kimura S. “Immune defects in multiple myeloma.” Nihon Rinsho 73(1): 52-56, 2015
  • 49) Fuji S, Shindo T. “T-cell characterization using multicolor flow cytometry after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation.” J Clin Oncol 32(17): 1859-1860, 2014
  • 50)  Shindo T, Kim TK, Benjamin CL, Wieder ED, Levy RB, Komanduri KV. “MEK inhibitors selectively suppress alloreactivity and graft-versus-host disease in a memory stage-dependent manner.” Blood 121(23): 4617-26, 2013 (Plenary paper with associated editorial)
  • 51) Shindo T, Ishikawa T, Fukunaga A, Hori T, and Uchiyama T. “Growth and differentiation advantages of CD4+OX40+ T cells from allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients.” Biol Blood Marrow Tranplant 14(3): 268-281, 2008
  • 52) Fukunaga A, Ishikawa T, Kishihata M, Shindo T, Hori T, and Uchiyama T. “Altered homeostasis of CD4+ memory T cells in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: chronic graft-versus-host disease enhances T cell differentiation and exhausts central memory T cell pool.” Biol Blood Marrow Transplant 13(10): 1176-1184, 2007

受賞歴

  • 2019年 京都大学医学部附属病院病院長賞(iPS-パーキンソン病治験の支援チームの一員として)
  • 2018年 平成30年度上原記念生命科学財団研究助成
  • 2017年 第26回日本組織適合性学会大会学術奨励賞
  • 2016年 小林がん振興財団研究助成(がん薬物療法に関する先駆的治療法に対する研究助成)
  • 2016年 武田科学振興財団医学系研究助成(がん領域・基礎)
  • 2016年 先進医薬研究振興財団・研究助成(細胞療法)
  • 2013年 日本白血病研究基金一般研究賞
  • 2013年 先進医薬研究振興財団・研究助成(細胞療法)
  • 2013年 麒麟児賞(第9回麒麟塾:血液学若手研究者勉強会)
  • 2011年 Abstract Achievement Award(第53回米国血液学会学術集会)
  • 2011年 Best post-doctoral fellow(University of Miami Sylvester Poster Session)

指導学生・研修医の受賞歴

  • 2022年11月 第13回臨床医学研究塾Clinical Investigator Award(村主啓行)
  • 2022年5月 第43回日本造血・免疫細胞療法学会奨励賞(村主啓行)
  • 2022年4月 日本移植学会Basic research grants 2021(平田真章)
  • 2021年11月 ASH Abstract Achievement Award(村主啓行)
  • 2021年9月 JALSG Young Investigator ASH Travel Award 2021(村主啓行)
  • 2021年9月 第29回日本組織適合性学会大会・大会長賞(平田真章)
  • 2020年11月 第114回近畿血液学地方会・初期研修医優秀演題賞(森本俊)
  • 2020年6月 The 25th EHA Congress Travel Award(嬉野博志)
  • 2020年6月 第39回日本肝移植学会・優秀演題賞(平田真章)
  • 2019年11月 第112回近畿血液学地方会・初期研修医優秀演題賞(櫻田紘基)
  • 2019年10月 第55回日本移植学会総会・Applying and Doing!演題(多田誠一郎)
  • 2019年8月 第6回日本HTLV-1学会学術集会・宇都宮賞(蒲池和晴)
  • 2019年3月 佐賀大学大学院優秀論文賞(嬉野博志)
  • 2019年3月 佐賀大学医学部内科同門会賞(嬉野博志)
  • 2018年12月 佐賀大学医学部長賞(嬉野博志)
  • 2017年3月 上原記念生命科学財団・海外留学助成(板村英和)
  • 2017年2月 かなえ財団研究助成(板村英和)
  • 2017年3月 佐賀大学医学部内科同門会賞(板村英和)
  • 2015年6月 第19回日本がん分子標的治療学会・優秀ポスター賞(板村英和)