白血病研究室 Leukemia Research

INTRODUCTION

  私たちの研究室の目標は、造血器悪性腫瘍の病態理解を進めることであり、臨床にいかに貢献し得るかを意識して研究を行いたいと考えています。現在は主に、急性骨髄性白血病と成人T細胞白血病を対象に研究しています。

  Our research interest is the oncology/pathogenesis of hematological malignancies, and our future goal is to use this knowledge to improve cares and therapies for the patients. We are now working on several projects for acute myeloid leukemia (AML) and adult T-cell leukemia (ATL).

RESEARCH TOPICS

1. 成人T細胞白血病（adult T-cell leukemia; ATL）におけるDNA修復機構の異常

  2015年にATLに対する網羅的シークエンス解析データが報告され、ATLにおいては他の造血器悪性腫瘍と比べて体細胞遺伝子変異やゲノム構造異常の頻度が多く、ゲノム不安定性が示唆されました (Kataoka K, et al., Nat Genet. 2015)。これまで当科では、ATLのDNA修復機構の異常を明らかにし、またそれに伴って生じるtherapeutic vulnerabilityをターゲットにした治療開発を試みてきました。抗HIV薬であるnucleoside analog reverse transcriptase inhibitor (NRTI) のAZTが、interferon-αとの併用でATLに効果を示すことが古くから知られていたことから、様々なNRTIsのATL細胞への効果を調べ、abacavir (ABC) がATL細胞に殺細胞的効果を示すことを見出し、さらにABCのATL細胞への殺細胞効果は、DNA修復酵素であるTDP1の発現減弱が関与していることを報告しました (Tada K, et al., Sci Adv. 2015) 。TDP-1発現減弱の機序として、HBZが転写因子NRF-1に結合、その転写活性を抑制し、TDP-1の転写が抑制されることを示しました (Takiuchi Y, et al., Sci Rep. 2017) 。また、DNAミスマッチ修復に関しても、HBZによりその機能が阻害される可能性を提案しました。HBZによる転写因子NRF-1の阻害を介して、ミスマッチ修復因子の一つであるMSH2の転写が抑制され、その発現が減弱する可能性を示しました (Sakurada-Aono M, et al., Biochem Biophys Res Commun. 2023)。HTLV-1キャリアがATLを発症するまでの長年にわたる多段階発癌過程のなかでDNA修復異常が重要な役割を果たしている可能性が十分考えられ、その理解を深める一助になると考えています。

2. 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia; AML）特異的高発現遺伝子を用いた早期診断法・微小病変評価法の開発

  近年の網羅的シークエンス解析と基礎的実験により、AMLや骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome; MDS）を引き起こすドライバー遺伝子変異、およびその責任分子メカニズムが明らかとなってきています。新規薬剤の登場等により治療選択肢は増えているものの、治療により寛解が得られた後に再発を来たす例も多く長期予後は満足できるものではありません。骨髄塗抹標本の観察を元に定義される完全寛解に到達しても、まだ体内にはAML細胞が残存しており、これを微小残存病変（minimal residual disease; MRD）と呼んでいます。MRDの評価は、再発リスク予測や治療計画決定に臨床上非常に重要であり、様々な方法が開発されていますが、複数の検査法を併用することでより高精度に評価することのメリットは大きく、新たな評価法開発には依然として高いニーズがあります。また近年、加齢とともに頻度の増すクローン性造血（clonal hematopoiesis; CH）やMDS等のAMLの“前がん状態”といえる病態の理解が深まっています。AMLドライバー遺伝子の変異により生じる造血クローンに、経時的にさらに複数の遺伝子変異が蓄積することにより、クローンサイズが拡大しAML発症に至ると考えられます。CHやMDSは非常に多様であり、AMLへの進展リスクを早期に検知する、あるいは高精度に予測するバイオマーカーの開発が望まれます。このように、AML進展リスクの高い造血クローンや微小AML病変を高感度・高特異度で検出する検査法が必要とされており、現在私たちは、日本医療研究開発機構（AMED）からの支援のもと、京都大学高等研究院ヒト生物学高等研究拠点 (ASHBi) 村川泰裕教授との共同研究で、AML特異的高発現転写産物を探索し、それらを標的としてAML早期診断法・微小病変評価法を開発する研究を行っています。

PUBLICATIONS

• Sakurada-Aono M, Sakamoto T, Kobayashi M, Takiuchi Y, Iwai F, Tada K, Sasanuma H, Hirabayashi S, Murakawa Y, Shirakawa K, Sakamoto C, Shindo K, Yasunaga JI, Matsuoka M, Pommier Y, Takeda S, Takaori-Kondo A. HTLV-1 bZIP factor impairs DNA mismatch repair system.Biochemical and biophysical research communications  2023;657:43-9.
• Kameda T, Kataoka K, Kamiunten A, Hidaka M, Miyoshi H, Nakano N, Nosaka K, Yoshimitsu M, Yasunaga JI, Kogure Y, Shide K, Miyahara M, Sakamoto T, Akizuki K, Hidaka T, Kubuki Y, Koya J, Kawano N, Yamashita K, Kawano H, Toyama T, Maeda K, Marutsuka K, Imaizumi Y, Kato K, Sugio T, Tokunaga M, Tashiro Y, Takaori-Kondo A, Miyazaki Y, Akashi K, Ishitsuka K, Matsuoka M, Ohshima K, Watanabe T, Kitanaka A, Utsunomiya A, Ogawa S, Shimoda K. Integrated genetic and clinical prognostic factors for aggressive adult T-cell leukemia/lymphoma. Haematologica   2023.
• Kawata T, Tada K, Kobayashi M, Sakamoto T, Takiuchi Y, Iwai F, Sakurada M, Hishizawa M, Shirakawa K, Shindo K, Sato H, Takaori-Kondo A.   Dual inhibition of the mTORC1 and mTORC2 signaling pathways is a promising therapeutic target for adult T-cell leukemia.Cancer science . 2018;109:103-11.
• Takiuchi Y, Kobayashi M, Tada K, Iwai F, Sakurada M, Hirabayashi S, Nagata K, Shirakawa K, Shindo K, Yasunaga JI, Murakawa Y, Rajapakse V, Pommier Y, Matsuoka M, Takaori-Kondo A.   HTLV-1 bZIP factor suppresses TDP1 expression through inhibition of NRF-1 in adult T-cell leukemia.Scientific reports   2017;7:12849.
• Tada K, Kobayashi M, Takiuchi Y, Iwai F, Sakamoto T, Nagata K, Shinohara M, Io K, Shirakawa K, Hishizawa M, Shindo K, Kadowaki N, Hirota K, Yamamoto J, Iwai S, Sasanuma H, Takeda S, Takaori-Kondo A.   Abacavir, an anti-HIV-1 drug, targets TDP1-deficient adult T cell leukemia.   Science advances  2015;1:e1400203.
• Sakamoto T, Kobayashi M, Tada K, Shinohara M, Io K, Nagata K, Iwai F, Takiuchi Y, Arai Y, Yamashita K, Shindo K, Kadowaki N, Koyanagi Y, Takaori-Kondo A.   CKIP-1 is an intrinsic negative regulator of T-cell activation through an interaction with CARMA1.  PLoS one.  2014;9:e85762.