京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学

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血液内科iPSグループ

蝶名林和久（助教）、中村桃子（研究員）、柴田翔（大学院4年生）、岡本吉央（大学院2年生）、河原宏紀（大学院2年生）、山本昌平（大学院2年生）、吉田善紀（iPS細胞研究所増殖分化機構研究部門、准教授））

あらまし

　私たちの研究室は血液疾患に対してES/iPS細胞を用いて、疾患メカニズムの解明、創薬、再生医療を目標として研究を行っています。私蝶名林は大学院博士課程にて骨髄性白血病の研究を行い、2011年からはポスドク研究員として京都大学iPS細胞研究所（吉田研究室）にてiPS細胞より誘導した血液細胞を用いた臨床応用を目指した研究を行ってきました。2019年からは蝶名林の血液・腫瘍内科学教室への帰室に伴い、iPS細胞研究所（吉田研究室）のスタッフと協力して血液疾患研究、造血発生研究を行っています。
　現在私たちの研究室では主に①遺伝性血液疾患の疾患モデル研究・創薬、②骨髄性腫瘍（MDS、AML）の疾患モデル研究・創薬、③多能性幹細胞(ES細胞/iPS細胞)の血液分化能を規定する因子の解明の３つのテーマに取り組んでいます。
　血液疾患に対する純粋な好奇心を出発点として、将来的に臨床に還元できるような研究をしていきたいと思っています。


テーマ

①　遺伝性血液疾患の疾患モデル研究・創薬

　

　患者から樹立したiPS細胞を分化誘導した細胞を用いて試験管内で疾患を再現することにより、疾患のメカニズムや創薬研究が可能になりました。疾患特異的iPS細胞研究はヒトの造血系細胞、心筋細胞、神経細胞などを安定して誘導することが可能になったことや、CRISPR/Cas9などの遺伝子編集技術により遺伝子変異を修復あるいは導入することが可能になってきたこともあり、今後の医学研究において重要な役割を担うことが期待されています。当研究室では血液疾患（先天性骨髄不全症、遺伝性血液腫瘍など）の患者の細胞から樹立したiPS細胞、健常人iPS細胞や臍帯血CD34+細胞などに遺伝子変異を導入した細胞を用いて、疾患のメカニズム解析や治療薬の開発を目指しています。
　我々は疾患特異的iPS細胞を用いて、先天性骨髄不全症の１つである女性型X連鎖性鉄芽球性貧血の病態再現を行い、アザシチジンが治療薬候補となり得ることを証明し、発表した論文の図がBlood Advances誌の表紙に採用されました (Morimoto, Chonabayashi et al. Blood Adv. 2022, 特許出願済) 。

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＞女性のX連鎖性鉄芽球性貧血患者さん由来のiPS細胞を使った病態モデルの作製と治療薬候補の発見（2021年12月1日プレスリリース）
 https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/211201-120000.html　

>掲載論文「Blood Advances」
 https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005664　


②　リプログラミング技術を用いた骨髄性腫瘍（MDS、AML）研究

　

　近年、次世代シークエンサーを用いた網羅的ゲノム解析によりMDSやAMLに関連するさまざまなゲノム異常が発見され、治療標的としての可能性など臨床への応用が加速すると期待されています。しかし、ゲノム異常の意義や病態との関連については未だ不明な点が多く存在します。近年、MDSやAMLのような腫瘍性疾患からもiPS細胞を作製できることがわかり、新たな疾患モデルや創薬プラットフォームとしての利用が期待されています。疾患細胞が少量しか採取できないMDSにおいても、疾患特異的なiPS細胞を樹立することで、ゲノム異常の詳細な解析が可能となり、またiPS細胞を再分化させることによって患者から直接採取することの出来ない多量の疾患細胞を必要な分化段階で得ることができます。また、同一患者内の多様なMDSやAMLサブクローンからiPS細胞を作製できれば、治療抵抗性のマイナーサブクローンの検出やサブクローン毎の共存する変異パターンの正確な同定、サブクローン毎の機能解析も可能となり、他にはない独自性のある解析ツールとして活用できると考えられます。
　私たちの研究室では、多様なゲノム異常を持つMDSやAMLなどから多数の疾患特異的iPS細胞（MDS/AML-iPS細胞）を作製し、研究を進めております。そして、難治性の非定型3q26/MECOM 転座t(3;8)(q26.2;q24)を有するMDS-iPS細胞を樹立し、病態モデルを作製しました。その結果、BET阻害剤が新規治療薬として有望であることを報告しました。（Nakamura, Chonabayashi, et al. Br J Haematol. 2024）。本研究により、疾患特異的iPS細胞を用いた新しいプラットフォームが、エンハンサー・ハイジャッキングが関与する腫瘍性疾患の病態解明や創薬研究において有用なツールとなり得ることが初めて示されました。


>患者さん由来の疾患特異的iPS細胞を用いた非定型3q26/MECOM再構成を有する骨髄性腫瘍の新規病態モデルと薬効評価系の構築（2024年9月4日プレスリリース）
 https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/240904-100000.html　

>掲載論文「British Journal of Haematology」
 https://doi.org/10.1111/bjh.19720　


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③　ES細胞/iPS細胞の血液分化能を規定する因子の解明

　

　血液細胞、心筋細胞などの中胚葉系の細胞への分化誘導におけるES/iPS細胞のふるまいを比較解析することにより、ES/iPS細胞のふるまいを規定しているメカニズムの解明、多能性維持・分化のメカニズムの解明、さらにそれらの知見を用いて疾患モデル構築、再生医療などの臨床応用に最適なiPS細胞株の樹立法、分化誘導法の開発を目指しています。

メンバー募集

　ヒトiPS細胞を用いた血液研究は、今後、飛躍的な研究の発展が期待される分野です。 当グループに興味のある方は、ぜひ下記まで御連絡下さい。

hemato@kuhp.kyoto-u.ac.jp

蝶名林　和久

関連リンク

iPS細胞研究所（CiRA) 初期化機構研究部門　吉田研究室
https://yoshida.cira.kyoto-u.ac.jp/

代表的な業績

  • 1)　Nakamura M#, Chonabayashi K#*, Narita M, Matsumura Y, Nishikawa M, Ochi Y, Nannya Y, Hishizawa M, Inoue D, Delwel R, Ogawa S, Takaori-Kondo A, Yoshida Y* (# Contributed equally). Modelling and drug targeting of a myeloid neoplasm with atypical 3q26/MECOM rearrangement using patient-specific iPSCs. Br J Haematol. 2024 Aug 26. Online ahead of print.
  • 2)　Nakanishi-Koakutsu M, Miki K, Naka Y, Sasaki M, Wakimizu T, Napier SC, Okubo C, Narita M, Nishikawa M, Hata R, Chonabayashi K, Hotta A, Imahashi K, Nishimoto T, Yoshida Y. CD151 expression marks atrial- and ventricular- differentiation from human induced pluripotent stem cells. Commun Biol. 2024 Feb 28;7(1):231.
  • 3)　Shimazu Y, Mizumoto C, Chonabayashi K, Hanyu Y, Kanda J, Takaori-Kondo A. Successful treatment with cyclosporine of pure red cell aplasia induced by obinutuzumab bendamustine therapy. Ann Hematol. 2023 Aug;102(8):2291-2292.
  • 4)　Imashuku S, Suemori SI, Wakamatsu M, Okuno Y, Muramatsu H, Makino S, Miyoshi T, Chonabayashi K, Kanno H.Juvenile Hemochromatosis With Non-transfused Hemolytic Anemia Caused by a De Novo PIEZO1 Gene Mutation. J Pediatr Hematol Oncol. 2023 May 1;45(4):e510-e513.
  • 5)　Gao J, Makiyama T, Yamamoto Y, Kobayashi T, Aoki H, Maurissen TL, Wuriyanghai Y, Kashiwa A, Imamura T, Aizawa T, Huang H, Kohjitani H, Nishikawa M, Chonabayashi K, Fukuyama M, Manabe H, Nakau K, Wada T, Kato K, Toyoda F, Yoshida Y, Makita N, Woltjen K, Ohno S, Kurebayashi N, Murayama T, Sakurai T, Horie M, Kimura T. Novel Calmodulin Variant p.E46K Associated With Severe Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Produces Robust Arrhythmogenicity in Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2023 Mar;16(3):e011387.
  • 6)　Katagiri T, Espinoza JL, Uemori M, Ikeda H, Hosokawa K, Ishiyama K, Yoroidaka T, Imi T, Takamatsu H, Ozawa T, Kishi H, Yamamoto Y, Elbadry MI, Yoshida Y, Chonabayashi K, Takenaka K, Akashi K, Nannya Y, Ogawa S, Nakao S. Hematopoietic stem progenitor cells with malignancy-related gene mutations in patients with acquired aplastic anemia are characterized by the increased expression of CXCR4. EJHaem. 2022 Jul 3;3(3):669-680.
  • 7)　Kashiwa A, Makiyama T, Kohjitani H, Maurissen TL, Ishikawa T, Yamamoto Y, Wuriyanghai Y, Gao J, Huang H, Imamura T, Aizawa T, Nishikawa M, Chonabayashi K, Mishima H, Ohno S, Toyoda F, Sato S, Yoshiura KI, Takahashi K, Yoshida Y, Woltjen K, Horie M, Makita N, Kimura T. Disrupted CaV1.2 selectivity causes overlapping long QT and Brugada syndrome phenotypes in the CACNA1C-E1115K iPS cell model. Heart Rhythm. 2023 Jan;20(1):89-99.
  • 8)　Tsujisaka Y, Hatani T, Okubo C, Ito R, Kimura A, Narita M, Chonabayashi K, Funakoshi S, Lucena-Cacace A, Toyoda T, Osafune K, Kimura T, Saito H, Yoshida Y. Purification of human iPSC-derived cells at large scale using microRNA switch and magnetic-activated cell sorting. Stem Cell Reports. 2022 Jul 12;17(7):1772-1785.
  • 9)　Morimoto Y, Chonabayashi K*, Kawabata H, Okubo C, Yamasaki-Morita M, Nishikawa M, Narita M, Inagaki A, Nakanishi K, Nagao M, Takaori-Kondo A, Yoshida Y*. Azacitidine is a potential therapeutic drug for pyridoxine-refractory female X-linked sideroblastic anemia. Blood Adv. 2022 Feb 22;6(4):1100-1114. (Cover article)
  • 10)　Tanabe M, Hosokawa K, Nguyen MAT, Nakagawa N, Maruyama K, Tsuji N, Urushihara R, Espinoza L, Elbadry MI, Mohiuddin M, Katagiri T, Ono M, Fujiwara H, Chonabayashi K, Yoshida Y, Yamazaki H, Hirao A, Nakao S. The GPI-anchored protein CD109 protects hematopoietic progenitor cells from undergoing erythroid differentiation induced by TGF-β. Leukemia. 2022 Mar;36(3):847-855.
  • 11)　Mizumaki H, Hosomichi K, Hosokawa K, Yoroidaka T, Imi T, Zaimoku Y, Katagiri T, Nguyen MAT, Tran DC, Elbadry MIY, Chonabayashi K, Yoshida Y, Takamatsu H, Ozawa T, Azuma F, Kishi H, Fujii Y, Ogawa S, Tajima A, Nakao S. A frequent nonsense mutation in exon 1 across certain HLA-A and -B alleles in leukocytes of patients with acquired aplastic anemia. Haematologica. 106(6):1581-1590, 2021.
  • 12)　Hirose S, Makiyama T, Melgari D, Yamamoto Y, Wuriyanghai Y, Yokoi F, Nishiuchi S, Harita T, Hayano M, Kohjitani H, Gao J, Kashiwa A, Nishikawa M, Wu J, Yoshimoto J, Chonabayashi K, Ohno S, Yoshida Y, Horie M, Kimura T. Propranolol Attenuates Late Sodium Current in a Long QT Syndrome Type 3-Human Induced Pluripotent Stem Cell Model. Front Cell Dev Biol. 13;8:761, 2020.
  • 13)　Nguyen MAT, Hosokawa K, Yoroidaka T, Maruyama H, Espinoza JL, Elbadry MI, Mohiuddin M, Tanabe M, Katagiri T, Nakagawa N, Chonabayashi K, Yoshida Y, Arima N, Kashiwase K, Saji H, Ogawa S, Nakao S. Resistance of KIR Ligand-Missing Leukocytes to NK Cells In Vivo in Patients with Acquired Aplastic Anemia. Immunohorizons.  4(7):430-441, 2020.
  • 14)　Wada F, Kondo T, Nakamura M,Chonabayashi K, Nishikori M, Hishizawa M, Yamashita K, Takaori-Kondo A. Successful treatment of Hodgkin lymphoma-like EBV-associated post-transplant lymphoproliferative disorder following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with nivolumab. Ann Hematol. 99(4):887-889, 2020.
  • 15)　 Chonabayashi K*, Yoshida Y, Kitawaki T, Nannya Y, Nakamura M, Oshima S, Hishizawa M, Yamashita K, Ogawa S, Takaori-Kondo A: Acute myeloid leukemia with a cryptic NUP98/PRRX2 rearrangement developing after low-dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Ann Hematol. 2019 Dec;98(12):2841-2843.
  • 16)　Elbadry MI, Mizumaki H, Hosokawa K, Espinoza JL, Nakagawa N, Chonabayashi K, Yoshida Y, Katagiri T, Hosomichi K, Zaimoku Y, Imi T, Nguyen MAT, Fujii Y, Tajima A, Ogawa S, Takenaka K, Akashi K, Nakao S. Escape hematopoiesis by HLA-B5401-lacking hematopoietic stem progenitor cells in men with acquired aplastic anemia. Haematologica. 104(10):e447-e450, 2019.
  • 17)　Takaki T, Inagaki A, Chonabayashi K, Inoue K, Miki K, Ohno S, Makiyama T, Horie M, Yoshida Y. Optical recording of action potentials in human induced pluripotent stem cell-derived cardiac single cells and monolayers generated from long QT syndrome type 1 patient. Stem Cells Int. 2019:7532657, 2019.
  • 18)　Wuriyanghai Y, Makiyama T, Sasaki K, Kamakura T, Yamamoto Y, Hayano M, Harita T, Nishiuchi S, Chen J, Kohjitani H, Hirose S, Yokoi F, Gao J, Chonabayashi K, Watanabe K, Ohno S, Yoshida Y, Kimura T, Horie M. Complex aberrant splicing in the induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes from a patient with long-QT syndrome carrying KCNQ1-A344Aspl mutation. Heart rhythm. 15(10):1566-1574, 2018.
  • 19)　Espinoza JL#, Elbadry MI#, Chonabayashi K, Yoshida Y, Katagiri T, Harada K, Nakagawa N, Zaimoku Y, Imi T, Hassanein HA, Khalifa A Noreldin A, Takenaka K, Akashi K, Hamana H, Kishi H, Akatsuka Y, Nakao S (# Contributed equally). Hematopoiesis by iPSC-derived hematopoietic stem cells of aplastic anemia that escape cytotoxic T-cell attack. Blood Adv. 2(4):390-400, 2018.
  • 20)　 Chonabayashi K, Yoshida Y, Takaori-Kondo A.: Reprogramming technology reveals genetic and functional diversity of subclones in myelodysplastic syndromes. Rinsho Ketsueki. 58(7):787-791, 2017.
  • 21)　Hayano M, Makiyama T, Kamakura T, Watanabe H, Sasaki K, Funakoshi S, Wuriyanghai Y, Nishiuchi S, Harita T, Yamamoto Y, Kohjitani H, Hirose S, Yokoi F, Chen J, Baba O, Horie T, Chonabayashi K, Ohno S, Toyoda F, Yoshida Y, Ono K, Horie M, Kimura T: Development of a Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cell Model for the Investigation of SCN5A-D1275N-Related Cardiac Sodium Channelopathy. Circ J. 81(12):1783-1791, 2017.
  • 22)　Yamamoto Y, Makiyama T, Harita T, Sasaki K, Wuriyanghai Y, Hayano M, Nishiuchi S, Kohjitani H, Hirose S, Chen J, Yokoi F, Ishikawa T, Ohno S, Chonabayashi K, Motomura H, Yoshida Y, Horie M, Makita N, Kimura T: Allele-specific ablation rescues electrophysiological abnormalities in a human iPS cell model of long-QT syndrome with a CALM2 mutation. Hum Mol Genet. 26(9):1670-1677, 2017.
  • 23)　Nishizawa M, Chonabayashi K, Nomura M, Tanaka A, Nakamura M, Inagaki A, Nishikawa M, Takei I, Oishi A, Tanabe K, Ohnuki M, Yokota H, Koyanagi-Aoi M, Okita K, Watanabe A, Takaori-Kondo A, Yamanaka S, Yoshida Y: Epigenetic Variation between Human Induced Pluripotent Stem Cell Lines Is an Indicator of Differentiation Capacity. Cell Stem Cell. 19(3):341-54, 2016.
  • 24)　Funakoshi S, Miki K, Takaki T, Okubo C, Hatani T, Chonabayashi K, Nishikawa M, Takei I, Oishi A, Narita M, Hoshijima M, Kimura T, Yamanaka S, Yoshida Y: Enhanced engraftment, proliferation, and therapeutic potential in heart using optimized human iPSC-derived cardiomyocytes. Sci Rep. 6:19111, 2016.
  • 25)　Chonabayashi K*, Tamori S, Taniwaki M, Fujita H, Shimazu Y, Matsui Y, Hishizawa M, Usami K, Takaori-Kondo A: Refractory IGκ/IRF4-positive DLBCL with CDKN2A/2B deletion. Ann Hematol. 93(5):893-4, 2014.
  • 26)　Chonabayashi K, Hishizawa M, Matsui M, Kondo T, Ohno T, Ishikawa T, Takaori-Kondo A Successful allogeneic stem cell transplantation with long-term remission of ETV6/FLT3-positive myeloid/lymphoid neoplasm with eosinophilia. Ann Hematol. 93(3):535-7, 2014.
  • 27)　Chonabayashi K, Hishizawa M, Kawamata S, Nagai Y, Ohno T, Ishikawa T, Uchiyama T, Takaori-Kondo A: Direct binding of Grb2 has an important role in the development of myeloproliferative disease induced by ETV6/FLT3. Leukemia. 27(6):1433-6, 2013.
  • 28)　Horie T, Baba O, Kuwabara Y, Chujo Y, Watanabe S, Kinoshita M, Horiguchi M, Nakamura T,Chonabayashi K, Hishizawa M, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K: MicroRNA-33-deficiency reduces the progression of atherosclerotic plaque in apoE-/- mice. J Am Heart Assoc. 1(6):e003376, 2012.
  • 29)　Chonabayashi K, Kondo T, Yamamoto K, Tanaka Y, Nagai Y, Hishizawa M, Takaori-Kondo A: Successful use of second cord blood transplantation to achieve long-term remission in cord blood donor cell-derived AML harboring a FLT3-ITD and an NPM1 mutation. Bone Marrow Transplant. 47(9):1252-3, 2012.
  • 30)　Kawahara M, Hori T, Chonabayashi K, Oka T, Sudol M, Uchiyama T. Kpm/Lats2 is linked to chemosensitivity of leukemic cells through the stabilization of p73. Blood. 112(9):3856-66, 2008.
  • 31)　Chonabayashi K*, Kondo T, Tanaka Y, Ichinohe T, Ishikawa T, Uchiyama T. Sustained complete remission of refractory enteropathy-type T-cell lymphoma following reduced-intensity unrelated cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant. 2007 Nov;40(9):905-6.

    • 主な受賞・研究助成金など

  • 2024年 東京大学医科学研究所国際共同利用・共同研究拠点事業共同研究（ゲノム・がん・疾患システム共同研究領域）
  • 2022年 小林がん学術振興会研究助成（がん薬物療法に関する先駆的治療法に対する研究助成）
  • 2020年 持田記念医学薬学振興財団研究助成（血液疾患の病態解析/治療制御に関する研究）
  • 2016年 Abstract Achievement Award（第58回米国血液学会学術集会）
  • 2016年 日本血液学会奨励賞
  • 2014年 Abstract Achievement Award（第56回米国血液学会学術集会）