京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学

研究

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生体防御研究室

山下 浩平（准教授）
水岸貴代美（研究員）

生体防御研究室は、1970年代後半に笹田昌孝先生が第一内科で食細胞研究に着手したことに始まり、現在まで30余年にわたり食細胞研究を継続している研究室です。創設以来、数多くの医学博士を輩出し、その多くは全国各地の臨床病院で活躍しています。これまで、山本孝吉先生、高橋淳先生が研究を指導され、2005年から山下が担当しています。

これまで、食細胞（好中球、単球・マクロファージ）が重要な役割を果たすと考えられる感染・免疫・炎症性疾患（IgG4関連疾患、自己炎症症候群、川崎病など）や同種造血細胞移植後合併症（GVHDや移植後TMAなど）の病態解明を中心に研究を進めています。これに加え、生体の恒常性維持に極めて重要であるスフィンゴ脂質に注目し、その血液・免疫学的役割も検討しています。

当研究室の成果は、血液・腫瘍内科領域に留まらず、さまざまな感染・炎症性病態の理解や治療応用が期待され、これまで数多くの研究業績を国内外の雑誌に発表してきました。最近、患者検体や疾患モデルマウスの解析から、「好中球細胞外トラップ（NETs）」が川崎病の病態形成に鍵となる可能性を示し、欧米で流行したSARS-CoV2に関連したMultisystem Inflammatory Syndrome in Children（MIS-C）の病態との関係について考察し、報告しました。

今後も伝統的な細胞生物学的手法に分子生物学・生化学的手法を導入して、新たな研究を展開していきたいと思います。

代表的な業績

  • Yamashita K, Takaori-Kondo A, Mizugishi K. Exaggerated neutrophil extracellular trap formation in Kawasaki disease: A key phenomenon behind the outbreak in western countries? Ann Rheum Dis, 2020 Aug 21:annrheumdis-2020-218593.
  • Mizugishi K, Yamashita K. Neutrophil extracellular traps are critical for pregnancy loss in sphingosine kinase-deficient mice on 129Sv/C57BL/6 background. FASEB J, 31, 5577-91, 2017.
  • Watanabe T, Yamashita K, Arai Y, Minaga K, Kamata K, Nagai T, Komeda Y, Takenaka M, Hagiwara S, Ida H, Sakurai T, Nishida N, strobe W, Kudo M. Chronic fibro-inflammatory responses in autoimmune pancreatitis depend on IFN-α and IL-33 produced by plasmacytoid dendritic cells. J Immunol, 198, 3886-96, 2017.
  • Arai Y, Yamashita K, Kuriyama K, Shiokawa M, Kodama Y, Sakurai T, Mizugishi K, Uchida K, Kadowaki N, Takaori-Kondo A, Kudo M, Okazaki K, Strober W, Chiba T, Watanabe T. Plasmacytoid dendritic cell activation and IFN-α production are prominent features of murine autoimmune pancreatitis and human IgG4-related autoimmune pancreatitis. J Immunol, 195, 3033-44, 2015.
  • Mizugishi K, Inoue T, Hatayama H, Bielawski J, Pierce JS, Sato Y, Takaori-Kondo A, Konishi I, Yamashita K. Sphingolipid pathway regulates innate immune responses at the fetomaternal interface during pregnancy. J Biol Chem, 290, 2053-68, 2015.
  • Arai Y, Nishinaka Y, Arai T, Morita M, Mizugishi K, Adachi S, Takaori-Kondo A, Watanabe T, Yamashita K. Uric acid induces NADPH oxidase-independent neutrophil extracellular trap formation. Biochem Biophys Res Commun, 443, 556-61, 2014.
  • Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Watanabe T, Sakamoto S, Kitano T, Kondo T, Kawabata H, Kadowaki N, Takaori-Kondo A. Serum neutrophil extracellular traps levels predict thrombotic microangiopathy after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transpl, 19, 1683-9, 2013.
  • Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Watanabe T, Kondo T, Kitano T, Kawabata H, Kadowaki N, Takaori-Kondo A. Familial Mediterranean fever mutations in a patient with recurrent episodes of acute respiratory distress syndrome. Clin Immunol, 147, 58-60, 2013.
  • Watanabe T, Yamashita K, Fujikawa S, Sakurai T, Kudo M, Shiokawa M, Kodama Y, Uchida K, Okazaki K, Chiba T. Activation of toll-like receptors and NOD-like receptors in involved in enhanced IgG4 responses in autoimmune pancreatitis. Arthritis Rheum, 64, 914-24, 2012.
  • Nishinaka Y, Arai T, Adachi S, Takaori-Kondo A, Yamashita K. Singlet oxygen is essential for neutrophil extracellular trap formation. Biochem Biophys Res Commun, 413, 75-9, 2011.
  • Miyoshi T, Yamashita K, Arai T, Yamamoto K, Mizugishi K, Uchiyama T. The role of endothelial Interleukin-8/NADPH oxidase1 axis in sepsis. Immunology, 131, 331-9, 2010.
  • Yamashita K, Miyoshi T, Arai T, Endo N, Itoh H, Makino K, Mizugishi K, Uchiyama T, Sasada M. Ozone production by amino acids contributes to killing of bacteria. Proc Natl Acad Sci USA, 105, 16912-7, 2008.